Una forma más inteligente de desarrollar nuevos medicamentos

Una forma más inteligente de desarrollar nuevos medicamentos



Las compañías farmacéuticas están utilizando inteligencia artificial para agilizar el proceso de descubrimiento de nuevos medicamentos. Los modelos de aprendizaje automático pueden sugerir nuevas moléculas con propiedades específicas que podrían combatir ciertas enfermedades y hacer en minutos lo que los humanos tardarían meses en lograr manualmente.

Pero hay un gran obstáculo que frena estos sistemas: los modelos a menudo sugieren nuevas estructuras moleculares que son difíciles o imposibles de crear en el laboratorio. A menos que un químico realmente pueda hacer la molécula, sus propiedades para combatir enfermedades no pueden probarse.

Un nuevo enfoque de los investigadores del MIT restringe un modelo de aprendizaje automático para sugerir solo estructuras moleculares que se pueden sintetizar. El método garantiza que las moléculas estén hechas de materiales disponibles comercialmente y que las reacciones químicas que tienen lugar entre estos materiales sigan las leyes de la química.

En comparación con otros métodos, su modelo proponía estructuras moleculares que funcionaban tan bien, ya veces mejor, en las clasificaciones populares, pero se garantizaba que serían sintetizables. Su sistema también tarda menos de un segundo en proponer una ruta sintética, mientras que otros métodos que proponen moléculas por separado y luego evalúan su capacidad de síntesis pueden tardar varios minutos. En un espacio de búsqueda que puede abarcar miles de millones de moléculas potenciales, estos ahorros de tiempo se suman.

“Este proceso reformula cómo le pedimos a estos modelos que generen nuevas estructuras moleculares. Muchos de estos modelos piensan en construir nuevas estructuras moleculares átomo por átomo o enlace por enlace. En cambio, construimos nuevas moléculas, bloque de construcción y reacción por reacción», dice Connor Coley, profesor asistente de desarrollo profesional Henri Slezynger en los Departamentos de Ingeniería Química, Ingeniería Eléctrica e Informática del MIT y autor principal del artículo.

Junto a Coley en el artículo están los primeros autores Wenhao Gao, estudiante de posgrado, y Rocío Mercado, posdoctorado. La investigación se presentará en la Conferencia Internacional sobre Representaciones de Aprendizaje de esta semana.

bloques de construcción

Para crear una estructura molecular, el modelo simula el proceso de síntesis de una molécula para garantizar que se pueda fabricar.

El modelo recibe un conjunto de bloques de construcción utilizables, que son productos químicos que se pueden comprar, y una lista de reacciones químicas válidas con las que trabajar. Estas plantillas de reacción química están hechas a mano por expertos. Controlar estas entradas al permitir solo ciertos químicos o ciertas reacciones permite a los investigadores reducir el espacio de búsqueda de una nueva molécula.

El modelo usa estas entradas para construir un árbol, eligiendo bloques de construcción y conectándolos uno por uno a través de reacciones químicas para construir la molécula final. En cada paso, la molécula se vuelve más compleja a medida que se agregan químicos y reacciones adicionales.

Produce tanto la estructura molecular final como el árbol de sustancias químicas y reacciones que la sintetizarían.

“En lugar de diseñar directamente la molécula del producto en sí, diseñamos una secuencia de acción para obtener esa molécula. Esto nos permite garantizar la calidad de la estructura”, dice Gao.

Para entrenar su modelo, los investigadores alimentan una estructura molecular completa y un conjunto de bloques de construcción y reacciones químicas, y el modelo aprende a crear un árbol que sintetiza la molécula. Después de ver cientos de miles de ejemplos, el modelo aprende a diseñar estas vías sintéticas por sí mismo.

optimización de moléculas

El modelo entrenado se puede utilizar para la optimización. Los investigadores definen propiedades específicas que quieren lograr en una molécula final, dados ciertos bloques de construcción y patrones de reacción química, y el modelo propone una estructura molecular sintetizable.

“Fue sorprendente cuántas moléculas se pueden reproducir con un conjunto de plantillas tan pequeño. No necesita tantos bloques de construcción para generar una gran cantidad de espacio químico disponible para buscar el modelo», dice Mercado.

Probaron el modelo evaluando qué tan bien podría reconstruir moléculas sintetizables. Pudo reproducir el 51 por ciento de estas moléculas, y tomó menos de un segundo recrear cada una.

Su técnica es más rápida que algunos otros métodos porque el modelo no busca todas las opciones para cada paso en el árbol. Tiene un conjunto definido de productos químicos y reacciones para trabajar, explica Gao.

Cuando usaron su modelo para proponer moléculas con propiedades específicas, su método propuso estructuras moleculares de mayor calidad que exhibieron afinidades de unión más fuertes que otros métodos. Esto significa que las moléculas podrían unirse mejor a una proteína y bloquear una actividad específica, como detener la multiplicación de un virus.

Por ejemplo, cuando propusieron una molécula que podría acoplarse con el SARS-Cov-2, su modelo sugirió varias estructuras moleculares que podrían unirse mejor a las proteínas virales que los inhibidores existentes. Sin embargo, como reconocen los autores, estas son solo predicciones computacionales.

«Hay tantas enfermedades que combatir», dice Gao. «Espero que nuestro método pueda acelerar este proceso para que no tengamos que buscar a través de miles de millones de moléculas un objetivo de enfermedad cada vez. En cambio, podemos simplemente especificar las propiedades que queremos, y eso puede acelerar el proceso de encontrar ese candidato a fármaco”.

Su modelo también podría mejorar las tuberías de descubrimiento de fármacos existentes. Si una empresa ha identificado una molécula en particular que tiene las propiedades deseadas pero que no se puede fabricar, podría usar este modelo para proponer moléculas sintetizables que se parezcan mucho a ella, dice Mercado.

Después de validar su enfoque, el equipo planea mejorar aún más las plantillas de reacción química para mejorar aún más el rendimiento del modelo. Con plantillas adicionales, pueden ejecutar más pruebas en objetivos de enfermedades específicas y eventualmente aplicar el modelo al proceso de descubrimiento de fármacos.

«Idealmente, queremos algoritmos que diseñen moléculas automáticamente mientras nos brindan el árbol de síntesis rápidamente», dice Marwin Segler, quien lidera un equipo que trabaja en aprendizaje automático para el descubrimiento de fármacos en Microsoft Research Cambridge (Reino Unido), y no participó en este trabajo. involucrado. «Este elegante enfoque del profesor Coley y su equipo es un gran paso adelante para abordar este problema. Si bien ha habido un trabajo previo de prueba de concepto para el diseño molecular en la generación de árboles sintéticos, este equipo realmente lo hizo funcionar. Por primera vez, demostraron un rendimiento excelente en una escala que puede tener implicaciones prácticas para el descubrimiento molecular computacional.

El trabajo también es muy emocionante porque eventualmente podría habilitar un nuevo paradigma para la planificación de síntesis computacional. Probablemente será una gran inspiración para futuras investigaciones en esta área”.

Esta investigación fue financiada en parte por la Oficina de Investigación Naval de EE. UU. y el Consorcio de Aprendizaje Automático para el Descubrimiento y Síntesis de Productos Farmacéuticos.

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