Kolivery dirigido al cerebro de inhibidores de Bcl-2/Bcl-xl y Mcl-1 mediante nanopartículas biomiméticas para la terapia de glioblastoma ortotópico

Kolivery dirigido al cerebro de inhibidores de Bcl-2/Bcl-xl y Mcl-1 mediante nanopartículas biomiméticas para la terapia de glioblastoma ortotópico


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El glioblastoma (GBM) es uno de los tumores sólidos más resistentes al tratamiento y, a menudo, reaparece después de la resección. Uno de los mecanismos por los cuales GBM evade diferentes modalidades de tratamiento es la sobreexpresión de proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas.p.ej., Bcl-2, Bcl-xl y Mcl-1) en células tumorales. Los inhibidores de moléculas pequeñas como ABT-263 (ABT), que pueden promover la apoptosis celular mediada por mitocondrias mediante la inhibición selectiva de la función de Bcl-2 y Bcl-xl, se han mostrado prometedores en ensayos clínicos como agentes anticancerígenos. Sin embargo, las perspectivas terapéuticas de ABT para el tratamiento de GBM se ven obstaculizadas por la penetración limitada de la barrera hematoencefálica (BBB), la trombocitopenia dependiente de la dosis y la resistencia al fármaco impulsada por Mcl-1, que se sobreexpresa en las células de GBM y persiste en la regulación positiva del tratamiento. se hace con ABT. Aquí informamos que el inhibidor específico de Mcl-1 A-1210477 (A12) puede actuar sinérgicamente con ABT para inducir una apoptosis celular vigorosa en células U87 MG, células U251 resistentes a los medicamentos y células madre cancerosas GBM derivadas de pacientes. Hemos desarrollado aún más una nanomedicina biomimética basada en la membrana de glóbulos rojos decorada con péptido de apolipoproteína E (ApoE) y nanopartículas de dextrano sensibles al pH para la administración cerebral de ABT y A12. El efecto anti-GBM sinérgico se mantuvo después de la encapsulación en la nanomedicina. Además, la nanomedicina obtenida poseía una buena biocompatibilidad, mostró una penetración eficiente de la BBB y podía suprimir eficazmente el crecimiento tumoral y prolongar el tiempo de supervivencia en ratones portadores de xenoinjertos ortotópicos de GBM sin inducir ningún efecto secundario detectable.



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