Empujando los límites del tránsito intestinal de estructuras metal-orgánicas: un estudio detallado ex vivo e in vivo

Empujando los límites del tránsito intestinal de estructuras metal-orgánicas: un estudio detallado ex vivo e in vivo


Los sistemas de administración de fármacos (DDS) son una de las herramientas más prometedoras para la atención médica humana debido al control temporal y local de la liberación de fármacos. El diseño de nuevos agentes terapéuticos (AI) y tratamientos inteligentes ha llevado al desarrollo de una nueva clase de portadores no tóxicos conocidos como marcos organometálicos (MOF). (1) Los MOF representan una familia interesante de materiales híbridos basados ​​en iones metálicos conectados por enlazadores orgánicos multidentados, (2) que dan como resultado una estructura ordenada de canales y cavidades accesibles a las moléculas huésped (por ejemplo, IA). Sus propiedades sobresalientes (porosidad extraordinaria, estructura y composición versátiles, sorción selectiva, estabilidad y tamaño de partículas ajustables, biocompatibilidad, biodegradación, etc.) (3) los convirtieron en candidatos adecuados como DDS.
En este sentido, los MOF a nanoescala (nanoMOF) se han estudiado ampliamente como DDS, y la gran mayoría de estos estudios abordan la administración intravenosa o intraperitoneal, con raros ejemplos de administración oral, pulmonar, cutánea u ocular. (4-8) Dentro de estas, la vía oral es una de las vías de administración más convenientes y ampliamente utilizadas, ya que es simple, no invasiva y evita el dolor y malestar del paciente, mejora la adherencia a la terapia y por ende la efectividad. Hasta donde sabemos, no se han examinado más de nueve trabajos hasta la fecha. en vivo suministro oral de MOF como DDS, como: un MOF de K-ciclodextrina (CD-MOF-1(K)) para el suministro de ibuprofeno, (9) UiO-66(Zr) para el suministro de magnolol, (5) B. un MOF basado en Al en la liberación de ovoalbúmina, (10) o más recientemente el uso de MIL-100(Fe) en la administración oral de insulina (11) y genisteína. (12) En estos estudios, el objetivo principal fue aumentar la biodisponibilidad de la carga (siempre utilizando un modelo de roedor: ratón o rata) sin considerar el tránsito intestinal potencial del nanoMOF intacto como un todo portador, para monitorear solo la droga, o para monitorizar los Constituyentes MOF (catión o ligando). En este contexto, cabe señalar que no existe ningún informe que se ocupe de la visualización directa de la derivación intestinal de los nanoMOF.
El paso intestinal eficiente del portador presenta importantes ventajas: (I) aumentar la disponibilidad de los AI protegiéndolos dentro del nanoportador y/o cambiando sus propiedades fisicoquímicas (p. ej., solubilidad), (yo) su transporte directo a la circulación sistémica (a través del portal hepático o del sistema linfático intestinal), (iii) la orientación de macrófagos y células dendríticas, lo que es ventajoso para la vacunación oral, y/o (iv) orientación linfática pasiva seguida de administración sistémica de fármacos. (13) Por lo tanto, este trabajo tiene como objetivo en vivo Influencia de la química superficial y el tamaño/agregación de partículas en la permeación intestinal de MOF como DDS orales. Proponemos aquí evaluar la biocompatibilidad y el bypass intestinal de los MOF. en vivo nivel con un modelo animal simple y útil, el Caenorhabditis elegans (C. elegans). El intestino de este nematodo tiene algunas similitudes en comparación con organismos complejos como los humanos. (14) En particular, su intestino comparte una arquitectura celular similar con animales superiores en términos de polaridad celular de las células intestinales (enterocitos), incluida la presencia de dominios apicales y basolaterales, uniones celulares y la presencia de microvellosidades que forman el borde en cepillo. (15) En este trabajo, seleccionamos un nanoMOF de Fe microporoso denominado MIL-127 (16) con una estructura cúbica basada en trímeros octaédricos férricos y los aniones 3,3′,5,5′-azobencenotetracarboxilato (TazBz4-notado en la forma ácida como H4TazBz), que como DDS tienen propiedades interesantes: (I) buena biocompatibilidad, (17) (yo) porosidad accesible a varios AI naturales (superficie de Brunauer, Emmett y Teller (SAPUESTA) > 1200m2·GRAMO-1, vPAGS ≈ 0,7 cm3·GRAMO-1con dos tipos de poros, un sistema de canales unidimensional (∼6 Å) y jaulas de ∼10 Å, accesibles a través de estrechas aberturas de ∼3 Å), (18,19) (iii) Control fino de las dimensiones de las partículas desde tamaños micro a nanométricos monodispersos, (20) (IV) síntesis verde y rápida a escala de multigramos, (20) y (v) la mayor estabilidad química reportada a lo largo del tracto gastrointestinal (GI) entre todos los MOF estudiados. (21) Además, nombramos la ingeniería de superficie de MIL-127 con el biopolímero quitosano (CS; [email protected]) como una forma de regular el transporte paracelular potencial y/o las propiedades bioadhesivas de MIL-127, lo que podría favorecer su tránsito intestinal, como se demostró previamente para otros nanomateriales. (22,23) Por lo tanto MIL-127 y [email protected] Las nanopartículas (NP) primero se prepararon y caracterizaron por completo, con especial atención a su estabilidad estructural, química y coloidal en condiciones fisiológicas orales simuladas (Figura 1). Luego, se evaluó la biocompatibilidad y el tránsito intestinal de los nanoMOF sin recubrimiento y con recubrimiento de CS utilizando en vivo modelo C. elegans. finalmente uno ex-vivo Se usó un modelo intestinal (rata) para seguir monitoreando MIL-127 y [email protected] Bypass a través de la barrera intestinal.



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